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注射用左卡尼汀組合物及其制備方法.pdf

摘要
申請專利號:

CN201610878664.7

申請日:

20161009

公開號:

CN106265544A

公開日:

20170104

當前法律狀態:

有效性:

審查中

法律詳情:

IPC分類號:

A61K9/19,A61K31/205,A61K47/18,A61K47/26,A61P3/00,A61P9/10

主分類號:

A61K9/19,A61K31/205,A61K47/18,A61K47/26,A61P3/00,A61P9/10

申請人:

瑞陽制藥有限公司

發明人:

苗得足,胡清文,王宏光,王海,于志波

地址:

256100 山東省淄博市沂源縣城瑞陽路1號

優先權:

CN201610878664A

專利代理機構:

青島發思特專利商標代理有限公司

代理人:

任永哲;馬俊榮

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內容摘要

本發明屬于醫藥技術領域,具體涉及一種注射用左卡尼汀組合物及其制備方法。注射用左卡尼汀組合物組成包括如下:左卡尼汀、氨甲環酸、甘露醇、甘氨酸。本發明注射用左卡尼汀組合物具有顯著優異的凍干結構、平均粒徑及孔隙率,可以有效提高注射用左卡尼汀組合物的復溶性能并保障該性能在其制劑有效期內的穩定性和一致性。

權利要求書

1.一種注射用左卡尼汀組合物,其特征在于組成包括如下,以重量份數計:2.根據權利要求1所述的注射用左卡尼汀組合物,其特征在于組成包括如下,以重量份數計:3.一種權利要求1或2所述的注射用左卡尼汀組合物的制備方法,其特征在于步驟如下:(1)配制:稱取左卡尼汀、氨甲環酸、甘露醇和甘氨酸置配制罐中,加入注射用水,攪拌使之完全溶解并混合均勻,并用pH調節劑調pH,得到藥液;(2)脫炭、無菌過濾:在藥液中加入針用活性炭,繼續攪拌,并將藥液加熱并保溫,鈦棒粗濾,微孔濾膜精濾;(3)無菌分裝:將步聚(2)過濾后藥液,分裝于西林瓶內,半加塞;(4)真空冷凍干燥:-45~-40℃預凍3~5小時,-10℃保持7~8小時,10℃保持6~7小時,50℃再干燥5小時;(5)壓塞、扎蓋、包裝、全檢、入庫。4.根據權利要求3所述的注射用左卡尼汀組合物的制備方法,其特征在于步驟(1)中所述的pH調節劑為氫氧化鈉、氫氧化鉀、磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉、磷酸二氫鉀、磷酸氫二鉀、鹽酸、磷酸、硝酸或硫酸中的一種或幾種。5.根據權利要求3所述的注射用左卡尼汀組合物的制備方法,其特征在于步驟(1)中所述的pH為5.7~6.3。6.根據權利要求3所述的注射用左卡尼汀組合物的制備方法,其特征在于步驟(2)中所述的針用活性炭的加入量為藥液重量的0.01~0.3%。7.根據權利要求3所述的注射用左卡尼汀組合物的制備方法,其特征在于步驟(2)中所述的加熱溫度為45℃。8.根據權利要求3所述的注射用左卡尼汀組合物的制備方法,其特征在于步驟(2)中所述的保溫時間為30分鐘。9.根據權利要求3所述的注射用左卡尼汀組合物的制備方法,其特征在于步驟(2)中所述的微孔濾膜的孔徑為0.22μm。

說明書

技術領域

本發明屬于醫藥技術領域,具體涉及一種注射用左卡尼汀組合物及其制備方法。

背景技術

左卡尼汀化學名稱為(R)-3-羧基-2-羥基N,N,N-三甲基-1-丙胺氫氧化物,為白色結晶性粉末,具有強引濕性。

其結構式為:

分子式:C7H15NO3

分子量:161.20。

藥理作用左卡尼汀是哺乳動物能量代謝中需要的體內天然物質,其主要功能是促進脂類代謝。在缺氧、缺血時,脂酰-CoA堆積,線粒體內的長鏈脂??嵬∫捕逊e,游離卡尼汀因大量消耗而減低。缺血缺氧導致ATP水平下降,細胞膜和亞細胞膜通透性升高,堆積的脂酰-CoA可致膜結構改變,膜相崩解而導致細胞死亡。另外,缺氧時以糖無氧酵解為主,脂肪酸等堆積導致酸中毒,離子紊亂,細胞自溶死亡。足夠量的游離卡尼汀可使堆積的脂酰-CoA進入線粒體內,減少其對腺嘌呤核苷酸轉位酶的抑制,使氧化磷酸化得以順利進行。左卡尼汀是肌肉細胞尤其是心肌細胞的主要能量來源,腦、腎等許多組織器官亦主要靠脂肪酸氧化供能??嵬∵€能增加NADH細胞色素C還原酶、細胞色素氧化酶的活性,加速ATP的產生,參與某些藥物的解毒作用。對于各種組織缺血缺氧,左卡尼汀通過增加能量產生而提高組織器官的供能。左卡尼汀的其他功能有:中等長鏈脂肪酸的氧化作用;脂肪酸過氧化物酶的氧化作用;對結合的輔酶A和游離輔酶A二者比率的緩沖作用,從酮類物質、丙酮酸、氨基酸(包括支鏈氨基酸)中產生能量,去除過高輔酶A的毒性,調節血中氨濃度。毒理作用對鼠傷寒沙門氏菌、釀酒酵母菌、人體酵母菌致突變試驗表明,左卡尼汀無致突變性。沒有長期的動物研究來評估左可尼汀是否具有潛在的致癌性。在鼠和兔的生殖研究中,按體表面積計3.8倍的人用劑量對生殖器或胎兒未造成損害,然而,沒有足夠滿意的對懷孕婦女的研究,由于動物生殖研究并不能預示人類反應,這種藥只有在孕婦確需要時才能使用。

按20mg/kg的劑量,在3分鐘內緩慢靜脈注射后,血漿左卡尼汀符合二室模型。單次靜脈給藥,在0~24小時內,大約76%的左卡尼汀經尿排出。不計內源性左卡尼汀,血漿左卡尼汀的平均分布半衰期為0.585小時,平均始末清除半衰期為17.4小時,總的人體清除率平均為4.0L/小時,本品不與血漿蛋白或白蛋白結合。主要代謝產物為三甲胺-N-氧化物和3H-r-丁酸甜菜堿,約有58-65%由尿和糞排泄。

主要為一過性的惡心和嘔吐,身體出現特殊氣味,惡心和胃炎不常發生,由于引起這些反應的病理復雜,很難估測這些反應的發生率??诜蜢o脈注射左卡尼汀引起癲癇發作,不論先前是否有癲癇病史,先前有癲癇發作的患者,可誘發癲癇或使癲癇加重。在一項慢性血透患者雙盲,安慰劑對照試驗中,出現的不良反應(不考慮因果關系,僅報道發生率≥5%的反應)主要有:全身系統:胸痛,感冒癥狀,頭痛,注射部位反應,疼痛等;心血管系統:心血管異常,高血壓,低血壓,心動過速等;消化系統:腹瀉,消化不良,惡心,嘔吐等;內分泌系統:甲狀腺異常等;血液淋巴系統:貧血等;代謝系統:高鈣血癥,高鉀血癥,血容量增多癥等;神經系統:頭暈,失眠,壓抑等;呼吸系統:咳嗽,咽喉炎,鼻炎等;皮膚:瘙癢,皮癥;泌尿系統:腎功能異常等。

尿毒癥患者由于腎功能衰竭,其排泄和內分泌功能嚴重受損耗,因而腎臟合成左卡尼汀量降低。有時患者出現食欲不振、乏力、惡心、嘔吐等癥狀,這是由于此類患者酸堿平衡失調及體內毒素的不斷蓄積造成的,同時尿毒癥患者有很多導致左卡尼汀量減少的因素,如需要低優質蛋白飲食,因而使含有豐富左卡尼汀的很多食物(如:乳制品、肉類等)攝入不足,從而導致左卡尼汀量從食物中攝取量減少。由于左卡尼汀優良的水溶性,與血漿蛋白結合不容易,分子量小,所以尿毒癥患者在血液透析過程中左卡尼汀被大量清除,每次透析過程中大約可清除50%~70%的基礎值,而正常人腎臟對左卡尼汀的清除率為1~3ml/min,而血透期間血漿左卡尼汀的清除率為130ml/min,從而使血漿和組織中的左卡尼汀濃度減少。

由于左卡尼汀配制藥液固含量較高,很難形成完整的水汽通道,不利于制品中水汽的升華,因此冷凍干燥的周期也較長,同時該產品隨著板層溫度的升高,按現有技術進行凍干時必然出現骨架及凍干微結構塌陷,就這些缺陷而言,冷凍干燥周期較長還僅僅是限制了注射用左卡尼汀組合物生產效率的提高,按現有技術進行凍干時出現的骨架及凍干微結構塌陷則直接關系到最終產品的質量,這是因為,骨架及凍干微結構塌陷直接影響到了甚至不符合藥典規定,造成整批藥品的報廢。即便是出廠時復溶性能較好的注射用左卡尼汀組合物,由于骨架及凍干微結構塌陷的存在,在放置過程中微結構塌陷繼續延伸,導致整個凍干孔隙結構進一步破壞,使得復溶性能逐漸變差。

發明內容

本發明的目的是提供一種注射用左卡尼汀組合物,有效避免了注射用左卡尼汀組合物骨架及凍干微結構塌陷,從而從根本上保障其復溶性能,臨床用藥的安全性更有保證,此外,注射用左卡尼汀組合物使得惡心和嘔吐的不良反應發生降低;本發明同時提供了注射用左卡尼汀組合物的制備方法,科學合理、簡單易行。

本發明所述的注射用左卡尼汀組合物,組成包括如下,以重量份數計:

本發明所述的注射用左卡尼汀組合物,優選組成包括如下,以重量份數計:

本發明所述的注射用左卡尼汀組合物的制備方法,步驟如下:

(1)配制:稱取左卡尼汀、氨甲環酸、甘露醇和甘氨酸置配制罐中,加入注射用水,攪拌使之完全溶解并混合均勻,并用pH調節劑調pH,得到藥液;

(2)脫炭、無菌過濾:在藥液中加入針用活性炭,繼續攪拌,并將藥液加熱并保溫,鈦棒粗濾,微孔濾膜精濾;

(3)無菌分裝:將步聚(2)過濾后藥液,分裝于西林瓶內,半加塞;

(4)真空冷凍干燥:-45~-40℃預凍3~5小時,-10℃保持7~8小時,10℃保持6~7小時,50℃再干燥5小時;

(5)壓塞、扎蓋、包裝、全檢、入庫。

步驟(1)中所述的pH調節劑為氫氧化鈉、氫氧化鉀、磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉、磷酸二氫鉀、磷酸氫二鉀、鹽酸、磷酸、硝酸或硫酸中的一種或幾種,優選0.1mol/L鹽酸溶液。

步驟(1)中所述的pH為5.7~6.3。

步驟(2)中所述的針用活性炭的加入量為藥液重量的0.01~0.3%。

步驟(2)中所述的加熱溫度為45℃。

步驟(2)中所述的保溫時間為30分鐘。

步驟(2)中所述的微孔濾膜的孔徑為0.22μm。

上述制備方法中,經凍干的產品中僅含左卡尼汀、氨甲環酸、甘露醇、甘氨酸和pH調節劑,成品中組分與步驟(1)中配制的比例沒有實質性變化。

本發明注射用左卡尼汀組合物是含有左卡尼汀、氨甲環酸、甘露醇和甘氨酸的凍干粉。

本發明與現有技術相比,具有如下有益效果:

本發明處方中引入氨甲環酸、甘氨酸,值得注意的是氨甲環酸的用量遠低于正常給藥劑量。凍干時出現的骨架及凍干微結構發生改變,進而提高凍干效率,并且避免了骨架及凍干微結構塌陷對產品質量產生的不利影響,從而從根本上保障其復溶性能。

該注射用左卡尼汀組合物具有顯著優異的凍干結構、平均粒徑及孔隙率,可以有效提高注射用左卡尼汀組合物的復溶性能并保障該性能在其制劑有效期內的穩定性和一致性。

此外,經小鼠實驗發現該注射用左卡尼汀組合物,可降低左卡尼汀惡心和嘔吐的不良反應。

具體實施方式

以下結合實施例對本發明做進一步描述。

實施例1

處方:

配制:稱取左卡尼汀、氨甲環酸、甘露醇和甘氨酸,置配制罐中,加入注射用水,攪拌使之完全溶解并混合均勻,并用pH調節劑調pH至5.7,得到藥液;

脫炭、無菌過濾:加入藥液重量0.01%的針用活性炭,繼續攪拌,并將藥液加熱至45℃保溫30分鐘,鈦棒粗濾,0.22μm微孔濾膜精濾;

無菌分裝:將過濾后藥液,按8ml/支的裝量分裝于西林瓶內,半加塞;

真空冷凍干燥:-45℃~-40℃預凍3~5小時,-10℃保持7~8小時,10℃保持6~7小時,50℃再干燥5小時;

壓塞、扎蓋、包裝、全檢、入庫。

實施例2

處方:

配制:稱取左卡尼汀、氨甲環酸、甘露醇和甘氨酸,置配制罐中,加入注射用水,攪拌使之完全溶解并混合均勻,并用pH調節劑調pH至6.3,得到藥液;

脫炭、無菌過濾:加入藥液重量0.3%的針用活性炭,繼續攪拌,并將藥液加熱至45℃保溫30分鐘,鈦棒粗濾,0.22μm微孔濾膜精濾;

無菌分裝:將過濾后藥液,按8ml/支的裝量分裝于西林瓶內,半加塞;

真空冷凍干燥:-45℃~-40℃預凍3~5小時,-10℃保持7~8小時,10℃保持6~7小時,50℃再干燥5小時;

壓塞、扎蓋、包裝、全檢、入庫。

實施例3

處方:

配制:稱取左卡尼汀、氨甲環酸、甘露醇和甘氨酸,置配制罐中,加入注射用水,攪拌使之完全溶解并混合均勻,并用pH調節劑調pH至6.1,得到藥液;

脫炭、無菌過濾:加入藥液重量0.1%的針用活性炭,繼續攪拌,并將藥液加熱至45℃保溫30分鐘,鈦棒粗濾,0.22μm微孔濾膜精濾;

無菌分裝:將過濾后藥液,按8ml/支的裝量分裝于西林瓶內,半加塞;

真空冷凍干燥:-45℃~-40℃預凍3~5小時,-10℃保持7~8小時,10℃保持6~7小時,50℃再干燥5小時;

壓塞、扎蓋、包裝、全檢、入庫。

實施例4

處方:

配制:稱取左卡尼汀、氨甲環酸、甘露醇和甘氨酸,置配制罐中,加入注射用水,攪拌使之完全溶解并混合均勻,并用pH調節劑調pH至6.2,得到藥液;

脫炭、無菌過濾:加入藥液重量0.1%的針用活性炭,繼續攪拌,并將藥液加熱至45℃保溫30分鐘,鈦棒粗濾,0.22μm微孔濾膜精濾;

無菌分裝:將過濾后藥液,按8ml/支的裝量分裝于西林瓶內,半加塞;

真空冷凍干燥:-45℃~-40℃預凍3~5小時,-10℃保持7~8小時,10℃保持6~7小時,50℃再干燥5小時;

壓塞、扎蓋、包裝、全檢、入庫。

實施例5

處方:

配制:稱取左卡尼汀、氨甲環酸、甘露醇和甘氨酸,置配制罐中,加入注射用水,攪拌使之完全溶解并混合均勻,并用pH調節劑調pH至5.7,得到藥液;

脫炭、無菌過濾:加入藥液重量0.3%的針用活性炭,繼續攪拌,并將藥液加熱至45℃保溫30分鐘,鈦棒粗濾,0.22μm微孔濾膜精濾;

無菌分裝:將過濾后藥液,按8ml/支的裝量分裝于西林瓶內,半加塞;

真空冷凍干燥:-45℃~-40℃預凍3~5小時,-10℃保持7~8小時,10℃保持6~7小時,50℃再干燥5小時;

壓塞、扎蓋、包裝、全檢、入庫。

實施例6

處方:

配制:稱取左卡尼汀、氨甲環酸、甘露醇和甘氨酸,置配制罐中,加入注射用水,攪拌使之完全溶解并混合均勻,并用pH調節劑調pH至6.0,得到藥液;

脫炭、無菌過濾:加入藥液重量0.25%的針用活性炭,繼續攪拌,并將藥液加熱至45℃保溫30分鐘,鈦棒粗濾,0.22μm微孔濾膜精濾;

無菌分裝:將過濾后藥液,按8ml/支的裝量分裝于西林瓶內,半加塞;

真空冷凍干燥:-45℃~-40℃預凍3~5小時,-10℃保持7~8小時,10℃保持6~7小時,50℃再干燥5小時;

壓塞、扎蓋、包裝、全檢、入庫。

實施例7

處方:

配制:稱取左卡尼汀、氨甲環酸、甘露醇和甘氨酸,置配制罐中,加入注射用水,攪拌使之完全溶解并混合均勻,并用pH調節劑調pH至6.1,得到藥液;

脫炭、無菌過濾:加入藥液重量0.2%的針用活性炭,繼續攪拌,并將藥液加熱至45℃保溫30分鐘,鈦棒粗濾,0.22μm微孔濾膜精濾;

無菌分裝:將過濾后藥液,按8ml/支的裝量分裝于西林瓶內,半加塞;

真空冷凍干燥:-45℃~-40℃預凍3~5小時,-10℃保持7~8小時,10℃保持6~7小時,50℃再干燥5小時;

壓塞、扎蓋、包裝、全檢、入庫。

實施例8

處方:

配制:稱取左卡尼汀、氨甲環酸、甘露醇和甘氨酸,置配制罐中,加入注射用水,攪拌使之完全溶解并混合均勻,并用pH調節劑調pH至6.0,得到藥液;

脫炭、無菌過濾:加入藥液重量0.2%的針用活性炭,繼續攪拌,并將藥液加熱至45℃保溫30分鐘,鈦棒粗濾,0.22μm微孔濾膜精濾;

無菌分裝:將過濾后藥液,按8ml/支的裝量分裝于西林瓶內,半加塞;

真空冷凍干燥:-45℃~-40℃預凍3~5小時,-10℃保持7~8小時,10℃保持6~7小時,50℃再干燥5小時;

壓塞、扎蓋、包裝、全檢、入庫。

實施例9

處方:

配制:稱取左卡尼汀、氨甲環酸、甘露醇和甘氨酸,置配制罐中,加入注射用水,攪拌使之完全溶解并混合均勻,并用pH調節劑調pH至6.0,得到藥液;

脫炭、無菌過濾:加入藥液重量0.15%的針用活性炭,繼續攪拌,并將藥液加熱至45℃保溫30分鐘,鈦棒粗濾,0.22μm微孔濾膜精濾;

無菌分裝:將過濾后藥液,按8ml/支的裝量分裝于西林瓶內,半加塞;

真空冷凍干燥:-45℃~-40℃預凍3~5小時,-10℃保持7~8小時,10℃保持6~7小時,50℃再干燥5小時;

壓塞、扎蓋、包裝、全檢、入庫。

實施例10

處方:

配制:稱取左卡尼汀、氨甲環酸、甘露醇和甘氨酸,置配制罐中,加入注射用水,攪拌使之完全溶解并混合均勻,并用pH調節劑調pH至6.1,得到藥液;

脫炭、無菌過濾:加入藥液重量0.2%的針用活性炭,繼續攪拌,并將藥液加熱至45℃保溫30分鐘,鈦棒粗濾,0.22μm微孔濾膜精濾;

無菌分裝:將過濾后藥液,按8ml/支的裝量分裝于西林瓶內,半加塞;

真空冷凍干燥:-45℃~-40℃預凍3~5小時,-10℃保持7~8小時,10℃保持6~7小時,50℃再干燥5小時;

壓塞、扎蓋、包裝、全檢、入庫。

實施例11

處方:

配制:稱取左卡尼汀、氨甲環酸、甘露醇和甘氨酸,置配制罐中,加入注射用水,攪拌使之完全溶解并混合均勻,并用pH調節劑調pH至6.0,得到藥液;

脫炭、無菌過濾:加入藥液重量0.2%的針用活性炭,繼續攪拌,并將藥液加熱至45℃保溫30分鐘,鈦棒粗濾,0.22μm微孔濾膜精濾;

無菌分裝:將過濾后藥液,按8ml/支的裝量分裝于西林瓶內,半加塞;

真空冷凍干燥:-45℃~-40℃預凍3~5小時,-10℃保持7~8小時,10℃保持6~7小時,50℃再干燥5小時;

壓塞、扎蓋、包裝、全檢、入庫。

對比例1

處方:

左卡尼汀 10kg

甘露醇 10kg

注射用水加至 80kg

配制:稱取左卡尼汀和甘露醇,置配制罐中,加入注射用水,攪拌使之完全溶解并混合均勻,并用pH調節劑調pH至6.0,得到藥液;

脫炭、無菌過濾:加入藥液重量0.2%的針用活性炭,繼續攪拌,并將藥液加熱至45℃保溫30分鐘,鈦棒粗濾,0.22μm微孔濾膜精濾;

無菌分裝:將過濾后藥液,按8ml/支的裝量分裝于西林瓶內,半加塞;

真空冷凍干燥:-45℃~-40℃預凍3~5小時,-10℃保持7~8小時,10℃保持6~7小時,50℃再干燥5小時;

壓塞、扎蓋、包裝、全檢、入庫。

對實施例1~11和對比例1制得的產品進行檢測,通過F-Sorb 3400-孔隙率測定儀氮吸附連續流動法測定計算其平均粒徑及孔隙率,同時進行復溶性及長期放置穩定性考察,發現各實施例均為疏松塊狀物,骨架及凍干微結構良好,能夠快速復溶,可見異物和澄清度均符合規定,平均粒徑在95nm~115nm之間,孔隙率在95%~99%之間。平均粒徑、孔隙率具體結果見表1。

表1實施例1~11和對比例1的平均粒徑、孔隙率具體結果

可以看出,本發明在平均粒徑、孔隙率、復溶速度具有的優勢,確保左卡尼汀組合物的復溶性能,并且不溶性微粒少,可大幅降低臨床使用時因不溶性微粒引起的毛細血管栓塞等用藥風險。

對實施例1~11與對比例1制得的產品置常溫避光條件下進行穩定性考察,平均粒徑、孔隙率穩定性考察結果見表2。

表2實施例1~11與對比例1制得的產品平均粒徑、孔隙率穩定性考察結果

對實施例1~11與對比例1制得的產品置常溫避光條件下進行穩定性考察,澄清度穩定性考察結果見表3。

表3實施例1~11與對比例1制得的產品澄清度穩定性考察結果

對實施例1~11與對比例1制得的產品置常溫避光條件下進行穩定性考察,不溶性微粒穩定性考察結果見表4。

表4實施例1~11與對比例1制得的產品不溶性微粒穩定性考察結果

由穩定性考察結果可以得出,產品常溫避光條件下保存,36個月內質量穩定。

小鼠試驗顯示,本發明能夠顯著降低惡心和嘔吐的不良反應的發生。

昆明小鼠,雄性,6周齡,60只,平均分為兩組。第一給藥周期:實施例11和對比例1所得產品每西林瓶用8ml注射用水溶解,兩組分別尾靜脈注射,劑量為20mg/kg(以左卡尼汀計),每日一次,連續3天,注射后觀察小鼠惡心和嘔吐反應。清洗期15天。第二給藥周期:兩組互換,尾靜脈注射,劑量為20mg/kg(以左卡尼汀計),每日一次,連續3天,注射后觀察小鼠惡心和嘔吐反應。清洗期15天。第三給藥周期,兩組分別尾靜脈注射給予實施例3和實施例8產品(每西林瓶用8ml注射用水溶解),劑量為20mg/kg(以左卡尼汀計),每日一次,連續3天,注射后觀察小鼠惡心和嘔吐反應。

實驗結果,第一給藥周期對比例1小鼠3次給藥出現惡心嘔吐的數量分別為8、7、8只,給予實施例11的小鼠3次給藥均未出現惡心嘔吐的不良反應。第二給藥周期對比例1小鼠3次給藥出現惡心嘔吐的數量分別為5、7、7只,給予實施例11的小鼠3次給藥均未出現惡心嘔吐的不良反應。第三給藥周期給予實施例3和實施例8的小鼠3次給藥均未出現惡心嘔吐的不良反應。說明本發明能夠降低惡心和嘔吐的不良反應的發生。

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注射 用左卡尼汀 組合 及其 制備 方法
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