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用于治療心血管疾病固體制劑的包衣技術.pdf

摘要
申請專利號:

CN201710132953.7

申請日:

20150908

公開號:

CN107213131A

公開日:

20170929

當前法律狀態:

有效性:

審查中

法律詳情:

IPC分類號:

A61K9/36,A61K31/4365,A61K31/4178,A61K47/38,A61P9/12

主分類號:

A61K9/36,A61K31/4365,A61K31/4178,A61K47/38,A61P9/12

申請人:

深圳信立泰藥業股份有限公司,山東信立泰藥業有限公司,惠州信立泰藥業有限公司

發明人:

蔡燕霞,王蓓,麥水梅

地址:

518040 廣東省深圳市福田區深南大道6009號車公廟綠景廣場主樓37層

優先權:

CN201710132953A,CN201510564484A

專利代理機構:

深圳市科吉華烽知識產權事務所(普通合伙)

代理人:

胡吉科

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內容摘要

用于治療心血管疾病固體制劑的包衣技術,本發明提供了一種同時適用于硫酸氫氯吡格雷或阿利沙坦酯的包衣處方及包衣工藝,所述處方具有較現有技術具有更好的隔離效果,使得制劑在極端環境下亦可保持穩定,進而使得制劑在常規儲存條件下可以實現更長時間的保存,有利于延長產品有效期。

權利要求書

1.一種硫酸氫氯吡格雷固體制劑,其特征在于所述硫酸氫氯吡格雷固體制劑為包衣制劑,所述包衣處方包含羥丙甲纖維素I和羥丙甲纖維素II,所述羥丙甲纖維素I為粘度為30~60mPa.s的羥丙甲纖維素,所述羥丙甲纖維素II為粘度為2.2~10mPa.s的羥丙甲纖維素;其特征在于所述硫酸氫氯吡格雷固體制劑的包衣層為2層,所述包衣層I的處方如下:所述包衣層II的處方如下:或所述包衣層I的處方如下:所述包衣層II的處方如下:2.根據權利要求1所述的硫酸氫氯吡格雷固體制劑,其特征在于所述硫酸氫氯吡格雷固體制劑的處方如下:3.根據權利要求1-2任意一項所述的硫酸氫氯吡格雷固體制劑,其特征在于所述羥丙甲纖維素I為HPMC60RT50、HPMCE50的任意一種或兩種以上的混合物,所述羥丙甲纖維素II為HPMC606、HPMCE5、HPMCE6、HPMCVLV的任意一種或兩種以上的混合物。4.一種如權利要求1-3任意一項所述硫酸氫氯吡格雷固體制劑的包衣工藝,所述包衣工藝包含如下步驟:(1)將除羥丙甲纖維素外其他輔料加入處方量的乙醇中分散均勻;(2)加入處方量的羥丙甲纖維素分散均勻;(3)加入處方量的純化水攪拌均勻,得包衣液;(4)將片芯加到包衣機中,預熱,設置進風溫度、包衣鍋轉速,噴入步驟(3)所得包衣液進行包衣,包衣增重為0.5%-5%;所述步驟(1)的乙醇采用體積百分數為95%及以上的乙醇,步驟(1)所得乙醇混合液過80-100目篩,所述步驟(3)最終所得包衣液中乙醇與水的質量比為1~9∶1;所述步驟(3)中包衣液中的羥丙甲纖維素質量百分數為5%~10%;所述步驟(4)中進風溫度為35~60℃、包衣鍋轉速為3~15r/min。5.根據權利要求4所述的包衣工藝,其特征在于所述包衣增重為1~4%。

說明書

技術領域

本發明屬于藥物制劑領域,具體的,本發明涉及用于治療心血管疾病固體制劑的包衣技術,包括包衣處方及包衣工藝。

背景技術

隨著我國國民生活水平的提高,中國心血管病患病率今年處于持續上升階段,據2014年心血管病報告,目前全國有心血管疾病患者約2.9億,其中高血壓2.7億,腦卒中至少700萬,心肌梗死250萬,心力衰竭450萬,肺心病500萬,風心病250萬,先心病200萬,每5個成年人中即有1人患有心血管疾病。由以上數據可以看出高血壓、腦卒中及心肌梗死患者在心血管疾病患者中占比最大。

氯吡格雷(又稱右旋氯吡格雷,CAS:113665-84-2),分子式:C16H16ClNO2S,是臨床口服抗凝血用藥,具有誘導性的血小板凝集抑制作用,通過抑制血小板凝集減少了動脈阻塞的機會,達到預防中風和心臟病發作的療效,并能有效地治療和預防動脈粥樣硬化。氯吡格雷臨床以硫酸鹽形式給藥,目前市場上氯吡格雷的制劑產品主要有波利維(Plavix)和深圳信立泰藥業股份有限公司的泰嘉。

阿利沙坦酯(CAS:947331-05-7),化學名:2-丁基-4-氯-1-[2’-(1H-四唑-5-基)-1,1’-聯苯基-甲基]-咪唑-5-羧酸,1-[(異丙氧基)-羰氧基]-甲酯,是臨床抗高血壓藥,具有血管緊張素II受體拮抗作用,阿利沙坦酯是由深圳信立泰藥業股份有限公司上市的1.1類新藥,商品名:信立坦,與同類型其他降壓產品(如氯沙坦)相比,阿利沙坦酯具有毒性小、降壓效果優等特點。

硫酸氫氯吡格雷和阿利沙坦酯均以口服給藥為主要給藥形式,其常見的劑型在去除包衣后均為白色或類白色。

藥物的穩定性是制劑領域需要解決的重要問題之一,在儲存過程中,由于制劑質量發生變化,從制劑外觀方面可能體現為顏色的變化進而影響臨床用藥。具體的,對于硫酸氫氯吡格雷和阿利沙坦酯,其制劑暴露在高溫高濕環境下時均存在不同程度的制劑質量變化和/或變色現象。在藥物制劑領域,解決以上技術問題的技術手段多樣,如調整制劑處方、內外包裝、包衣處方工藝等等,其中改進包衣處方工藝是一種行之有效的解決方案?,F有技術多采用單一的羥丙甲纖維素或市售包衣材料進行包衣,如歐巴代(Opadry)等,其組成多為:單一的羥丙甲纖維素、二氧化鈦、乳糖等等,而且市售的包衣材料配方固定,難以做到根據產品特點進行調整。

因此,尋找一種同時適用于硫酸氫氯吡格雷和阿利沙坦酯包衣處方及對應的包衣工藝,使得所得硫酸氫氯吡格雷和阿利沙坦酯制劑在極端環境下(如高溫高濕環境)依然保持穩定,是現有技術未解決的技術問題。

發明內容

本發明的第一個目的在于提供同時適用于硫酸氫氯吡格雷或阿利沙坦酯的包衣處方,該處方具有較現有技術具有更好的隔離效果,使得制劑在極端環境下(如高溫高濕環境)亦可保持穩定,進而使得制劑在常規儲存條件下可以實現更長時間的保存,有利于延長產品有效期。

本發明的上述有益效果通過以下技術方案實現:

一種用于硫酸氫氯吡格雷或阿利沙坦酯固體制劑的包衣處方,包含羥丙甲纖維素I和羥丙甲纖維素II,其特征在于所述羥丙甲纖維素I與羥丙甲纖維素II的質量比為1:1~5。

所述羥丙甲纖維素I為粘度為30~60mPa.s的羥丙甲纖維素,所述羥丙甲纖維素II為粘度為2.2~10mPa.s的羥丙甲纖維素。

對于硫酸氫氯吡格雷及阿利沙坦酯產品,其包衣膜需要有較好的隔離效果及防潮性,還要滿足一定的粘附性和韌性,市售包衣材料多為固定處方,如歐巴代(Opadry)等,其處方通常包含成膜材料(如羥丙甲纖維素、丙烯酸樹脂、聚乙烯醇等)、增塑劑(如聚乙二醇6000,檸檬酸三乙酯等)、抗粘劑(如滑石粉)、遮光劑(如二氧化鈦)等,市售的制劑包衣材料由于粘附性、韌性、隔離效果等性質中至少一項不符合要求,使得其并不能滿足硫酸氫氯吡格雷及阿利沙坦酯產品更高的質量儲存需求。具體的,由于硫酸氫氯吡格雷及阿利沙坦酯制劑片芯處方中均含有較多崩解劑,使得片劑具有較強吸潮性能,當采用常規薄膜包衣處方包衣時,由于衣膜隔離效果的限制,所得產品易受極端儲存條件影響而變質,表現為片劑在除去包裝后在高濕(RH92.5%)條件下放置一段時間后,包衣膜通常會出現開裂;而在高溫高濕條件下(RH75%,40℃)放置一段時間后,包衣膜開通常裂后片芯表面變黃,即便采用增加包衣厚度或采用多層包衣工藝均無法解決該技術問題。

研究發現采用不同粘度的羥丙甲纖維素混合物包衣處方可以解決通過包衣手段進一步延長硫酸氫氯吡格雷及阿利沙坦酯制劑在極端環境下穩定儲存的技術問題。具體的,所述用于硫酸氫氯吡格雷或阿利沙坦酯固體制劑的包衣處方,該處方包含高粘度的羥丙甲纖維素I和低粘度的羥丙甲纖維素II,其特征在于所述羥丙甲纖維素I與羥丙甲纖維素II的質量比為1:1~5,其中,羥丙甲纖維素I為粘度為30~60mPa.s的羥丙甲纖維素,所述羥丙甲纖維素II為粘度為2.2~10mPa.s的羥丙甲纖維素。具體的,相同條件下高粘度羥丙甲纖維素所形成包衣膜的致密性及衣膜強度均優于低粘度羥丙甲纖維素,但高粘度羥丙甲纖維素包衣膜會使制劑溶出度降低,其包衣效率也不佳;而低粘度羥丙甲纖維素則可配成較高濃度溶液,進而提高包衣效率,但低粘度羥丙甲纖維素通常衣膜強度不佳,在極端儲存條件下無法實現較好的隔離效果;研究發現,當采用特定粘度范圍和特定比例的高粘度的羥丙甲纖維素I和低粘度的羥丙甲纖維素II混合所得的混合包衣材料,可以兼顧高粘度羥丙甲纖維素和低粘度的羥丙甲纖維素的優點,包衣處方適用于硫酸氫氯吡格雷和阿利沙坦酯制劑產品的包衣。所述羥丙甲纖維素I采用市售的粘度在30~60mPa.s的羥丙甲纖維素即可,如HPMC 60RT50、HPMC E50等,所述羥丙甲纖維素II采用市售的粘度在2.2~10mPa.s的羥丙甲纖維素即可,如HPMC 606、HPMC E5、HPMC E6、HPMC VLV等,如無特別說明,本發明所述粘度指代將待測物制備成水溶液檢測得到,所述粘度的檢測均為采用旋轉式粘度計,采用中國藥典(2010版)附錄VI G第二法檢測得到(具體方法記載于中國藥典2010版第二部關于羥丙甲纖維素的質量標準)。發明人通過大量實驗發現,當特定粘度范圍內的高粘度羥丙甲纖維素I和低粘度羥丙甲纖維素II混合使用,并保證在一定比例范圍內時,所得混合的羥丙甲纖維素能在保證包衣效率的同時,對制劑溶出度幾無影響,并在極端儲存條件下依然可以實現較好的隔離效果。優選的,所述羥丙甲纖維素I與羥丙甲纖維素II的質量比為1:2~4。

所述包衣處方可以進一步含有遮光劑,所述遮光劑為本領域常見的遮光劑,如二氧化鈦、氧化鋅、氧化鐵等,所述遮光劑的用量遵從本領域慣用的用量,優選的,所述遮光劑的用量與羥丙甲纖維素I的質量比為1~2:1。

前述包衣處方已經可以解決提高硫酸氫氯吡格雷及阿利沙坦酯制劑在極端條件下儲存質量的技術問題,但是為了進一步優化技術方案,所述包衣處方還可以進一步含有增塑劑、抗粘劑等輔料,所述增塑劑為本領域常用的增塑劑,如聚乙二醇6000,檸檬酸三乙酯等,所述增塑劑的用量遵從本領域慣用的用量,優選的,所述增塑劑的用量與羥丙甲纖維素I的質量比為0.1~0.5:1;所述抗粘劑為本領域常用的抗粘劑,如滑石粉等,所述抗粘劑的用量遵從本領域慣用的用量。

本發明的一個優選的技術方案,所述處方如下:

名稱 用量(質量份) 羥丙甲纖維素I 1.0 羥丙甲纖維素II 3.0

本發明的一個優選的技術方案,所述處方如下:

本發明的一個優選的技術方案,所述處方如下:

名稱 用量(質量份) 羥丙甲纖維素I 1.0 羥丙甲纖維素II 3.0 二氧化鈦 1.5 檸檬酸三乙酯 0.4

本發明所述的包衣處方用于所有現有技術的硫酸氫氯吡格雷和阿利沙坦酯片芯中均可以達到提高硫酸氫氯吡格雷及阿利沙坦酯制劑在極端條件下儲存質量的技術效果,優選的,本發明所述的包衣處方可用于專利CN200610063151.7、CN200710129305.2、CN201010579305.4、CN201010543097.2、CN201410324788.1等公開的處方工藝制備得到的硫酸氫氯吡格雷片芯,以及專利CN200880001668.0等公開的處方工藝制備得到的阿利沙坦酯片芯中。所述硫酸氫氯吡格雷和阿利沙坦酯的片芯可為常見的臨床使用規格,具體的,所述硫酸氫氯吡格雷的片芯可為25mg、75mg、300mg等規格,所述阿利沙坦酯的片芯可為80mg、240mg等規格。

本發明的第二個目的在于提供一種包衣工藝,所述包衣工藝在硫酸氫氯吡格雷或阿利沙坦酯制劑中使用,有利于輔助、配合前述包衣處方實現包衣效果,并解決提高硫酸氫氯吡格雷及阿利沙坦酯制劑在極端條件下儲存質量的技術問題。

所述工藝的上述有益效果通過以下技術方案實現:

一種包衣工藝,所述包衣工藝包含如下步驟:

1、將除羥丙甲纖維素外其他輔料加入處方量的乙醇中分散均勻;

2、加入處方量的羥丙甲纖維素分散均勻;

3、加入處方量的純化水攪拌均勻,得包衣液;

4、將片芯加到包衣機中,預熱,設置進風溫度、包衣鍋轉速,噴入步驟

3所得包衣液進行包衣,包衣增重為0.5%-5%。

對于前述步驟1中的乙醇,其目的在于均勻分散除羥丙甲纖維素外其他輔料,步驟1的乙醇采用體積百分數為95%及以上的乙醇,如無水乙醇,95%乙醇等;為使包衣效果更好,可以在分散均勻后將步驟1所得乙醇混合液過80-100目篩。

步驟3中加入純化水的目的在于溶解羥丙甲纖維素。對于硫酸氫氯吡格雷及阿利沙坦酯有效成分,包衣液中水的用量需要控制,因此所述步驟3最終所得包衣液中乙醇(以無水乙醇計)與水的質量比應為1~9:1;步驟3中所述羥丙甲纖維素的濃度可以影響包衣工藝,具體的,過高濃度的羥丙甲纖維素會使得包衣液粘度過大,無法實現噴霧及包衣,而過低濃度的羥丙甲纖維素對應過多的溶劑使用,使得形成的包衣膜致密性不佳且包衣時間長,包衣效率低。因此需控制在包衣液中的羥丙甲纖維素質量百分數為5%~10%。

步驟4中所述進風溫度、包衣鍋轉速均為本領域常規的包衣工藝參數,優選的,所述進風溫度為35~60℃、包衣鍋轉速為3~15r/min。

根據片劑的實際需要,可以采用多層包衣的工藝,即重復步驟1-3,并在步驟4中對對應的包衣液進行依次包衣,以期實現更好的包衣效果。具體的,所述包衣層可以是單層包衣,也可以是多層包衣,其中多層包衣可以更好的解決提高硫酸氫氯吡格雷及阿利沙坦酯制劑在極端條件下儲存質量的技術問題,但是過多層的包衣不再對應儲存質量的明顯提高,另外,過多的包衣工藝也會延長整體制劑工藝,提高制劑成本,因此,所述片劑包衣層優選1-3層包衣,更優選2層包衣,不同的包衣層可以采用相同的包衣處方及工藝,亦可以根據包衣目的采用不同的包衣處方及工藝。所述每一層包衣的包衣增重優選1~4%。

本發明的一個優選的包衣工藝,采用雙層包衣,其中包衣層I為內層包衣,只使用羥丙甲纖維素,由于羥丙甲纖維素的成膜性及粘附力好,保證了片劑的防潮性能,也使得片面光滑,適于進一步包衣;包衣層II為外層包衣,其在第一層衣膜處方基礎上進一步加入了其它包衣輔料如遮光劑、增塑劑等。該優選的包衣工藝采用前述包衣步驟及工藝參數。

所述包衣層I的處方如下:

名稱 用量(質量份) 羥丙甲纖維素I 1.0 羥丙甲纖維素II 3.0

所述包衣層II的處方如下:

名稱 用量(質量份) 羥丙甲纖維素I 1.0 羥丙甲纖維素II 3.0 二氧化鈦 1.5

所述包衣層I的處方如下:

名稱 用量(質量份) 羥丙甲纖維素I 1.0 羥丙甲纖維素II 2.0

所述包衣層II的處方如下:

名稱 用量(質量份) 羥丙甲纖維素I 1.0 羥丙甲纖維素II 3.0 二氧化鈦 1.5 檸檬酸三乙酯 0.4

本發明相對于現有技術具有如下的優點及有益效果:

1、提供一種同時適用于硫酸氫氯吡格雷或阿利沙坦酯的包衣處方,該處方具有較現有技術具有更好的隔離效果,使得制劑在極端環境下亦可保持穩定,進而使得制劑在常規儲存條件下可以實現更長時間的保存,有利于延長產品有效期;

2、提供一種包衣工藝,所述包衣工藝在硫酸氫氯吡格雷或阿利沙坦酯制劑中使用,有利于輔助、配合本發明包衣處方實現包衣效果,并解決提高硫酸氫氯吡格雷及阿利沙坦酯制劑在極端條件下儲存質量的技術問題。

附圖說明

圖1實施例1與對比實施例1所得片劑在穩定性實驗進行7天后的外觀對比圖

具體實施方式

下面結合實施例和附圖對本發明作進一步詳細的描述,但發明的實施方式不限于此。

實施例1

采用專利CN200710129305.2實施例1公開的方法制備得到硫酸氫氯吡格雷片芯(75mg),采用如下包衣處方對所得片芯包衣。

1、包衣液配制

包衣層I:將羥丙甲纖維素I(HPMC 60RT50)和羥丙甲纖維素II(HPMC606)依次加入90.0g無水乙醇中分散均勻;加入30.0g的純化水,攪拌均勻,

備用;

包衣層II:取90.0g無水乙醇,邊攪拌邊加入二氧化鈦,分散均勻后過100目篩,后依次加入處方量羥丙甲纖維素I(HPMC 60RT50)和羥丙甲纖維素II(HPMC 606)分散均勻,最后加入30.0g純化水攪拌均勻,備用。

2、包衣

將1000片片芯加到包衣機中,預熱,設置進風溫度為40~50℃、包衣鍋轉速為5~10r/min,依次噴入包衣層I和包衣層II的包衣液進行包衣,得到硫酸氫氯吡格雷包衣片劑。其中包衣層I的包衣增重為1%-2%,包衣層II的包衣增重為1%-3%。

實施例2

采用專利CN200710129305.2實施例1公開的方法制備得到硫酸氫氯吡格雷片芯(75mg),采用如下包衣處方對所得片芯包衣。

1、包衣液配制

包衣層I:將羥丙甲纖維素I(HPMC E50)和羥丙甲纖維素II(HPMC E5)依次加入75.0g無水乙醇中分散均勻;加入37.5g純化水,攪拌均勻,備用;

包衣層II:取150g無水乙醇,邊攪拌邊加入二氧化鈦和檸檬酸三乙酯,分散均勻后過100目篩,后依次加入處方量羥丙甲纖維素I(HPMC E50)和羥丙甲纖維素II(HPMC E5)分散均勻,最后加入52.5g純化水攪拌均勻,備用。

2、包衣

采用與實施例1相同的雙層包衣工藝,得到1000片硫酸氫氯吡格雷包衣片劑。包衣層I的包衣增重為1%-2%,包衣層II的包衣增重為1%-3%。

實施例3

采用專利CN200710129305.2實施例1公開的方法制備得到硫酸氫氯吡格雷片芯(75mg),采用如下包衣處方對所得片芯包衣。

1、包衣液配制

包衣層I:將羥丙甲纖維素I(HPMC 60RT50)和羥丙甲纖維素II(HPMC606)依次加入80.0g無水乙醇中分散均勻;加入40.0g純化水,攪拌均勻,備用;

包衣層II:將羥丙甲纖維素I(HPMC 60RT50)和羥丙甲纖維素II(HPMC606)依次加入90.0g無水乙醇中分散均勻;加入30.0g純化水,攪拌均勻,備用。

2、包衣

采用與實施例1相同的雙層包衣工藝,得到1000片硫酸氫氯吡格雷包衣片劑。包衣層I的包衣增重為1%-2%,包衣層II的包衣增重為1%-3%。

實施例4

采用專利CN200710129305.2實施例1公開的方法制備得到硫酸氫氯吡格雷片芯(75mg),采用如下包衣處方對所得片芯包衣。

名稱 用量(質量份) 用量(g) 羥丙甲纖維素I 1.0 3.0 羥丙甲纖維素II 2.5 7.5

1、包衣液配制

將羥丙甲纖維素I(HPMC 60RT50)和羥丙甲纖維素II(HPMC 606)依次加入80.0g無水乙醇中分散均勻;加入45.0g純化水,攪拌均勻,備用;

2、包衣

將1000片片芯加到包衣機中,預熱,設置進風溫度為40~50℃、包衣鍋轉速為5~10r/min,噴入包衣液進行包衣,得到硫酸氫氯吡格雷包衣片劑,包衣增重為3%-4%。

對比實施例1

采用專利CN200710129305.2實施例1公開的方法制備得到硫酸氫氯吡格雷片芯(75mg),采用如下包衣處方對所得片芯包衣。

采用市售胃溶型薄膜包衣預混劑歐巴代295F680001(Opadry295F680001)對1000片所得片芯進行包衣,以質量分數為75%的乙醇為溶劑,將包衣粉制備成8%的包衣液,采用與實施例1相同的雙層包衣工藝,得到硫酸氫氯吡格雷包衣片劑。包衣層I的包衣增重為1%-2%,包衣層II的包衣增重為1%-3%干燥。

對比實施例2

采用專利CN200710129305.2實施例1公開的方法制備得到硫酸氫氯吡格雷片芯(75mg),采用如下包衣處方對所得片芯包衣。

采用與實施例1相同的羥丙甲纖維素I(HPMC 60RT50)對1000片所得片芯進行包衣,以質量分數為75%的乙醇為溶劑,將包衣粉制備成8%的包衣液,采用與實施例1相同的雙層包衣工藝,得到硫酸氫氯吡格雷包衣片劑。包衣層I的包衣增重為1%-2%,包衣層II的包衣增重為1%-3%。

實施例5

采用專利CN200880001668.0實施例D5公開的方法制備得到阿利沙坦酯片芯(240mg),采用如下包衣處方對所得片芯包衣。

名稱 用量(質量份) 用量(g) 羥丙甲纖維素I 1.0 5.0 羥丙甲纖維素II 3.5 17.5 二氧化鈦 1.5 7.5

1、包衣液配制

包衣層:取162.5g無水乙醇,邊攪拌邊加入二氧化鈦,分散均勻后過100目篩,后依次加入處方量羥丙甲纖維素I(HPMC 60RT50)和羥丙甲纖維素II(HPMC 606)分散均勻,最后加入112.5g純化水攪拌均勻,備用。

2、包衣

采用與實施例1相同的包衣工藝,對1000片所得阿利沙坦酯片芯進行單層包衣,包衣增重為2-4%。

實施例6

采用專利CN200880001668.0實施例D5公開的方法制備得到阿利沙坦酯片芯(240mg),采用如下包衣處方對所得片芯包衣。

名稱 用量(質量份) 用量(g) 羥丙甲纖維素I 1.0 5.0 羥丙甲纖維素II 5.0 25.0 聚乙二醇6000 0.5 2.5 滑石粉 4.0 20.0 二氧化鈦 1.5 7.5

1、包衣液配制

包衣層:將滑石粉、二氧化鈦、聚乙二醇6000先后加入300.0g無水乙醇中分散均勻后過100目篩;依次加入羥丙甲纖維素I(HPMC E50)和羥丙甲纖維素II(HPMC E5)分散均勻后加入150.0g純化水,攪拌均勻,備用;

2、包衣

采用與實施例1相同的包衣工藝,對1000片所得阿利沙坦酯片芯進行單層包衣,包衣增重為2-4%。

對比實施例3

采用專利CN200880001668.0實施例D5公開的方法制備得到阿利沙坦酯片芯(240mg),采用如下包衣處方對所得片芯包衣。

名稱 用量(質量份) 用量(g) 羥丙甲纖維素I 1.5 7.5 二氧化鈦 1.5 7.5

1、包衣液配制

包衣層:取100.0g無水乙醇,邊攪拌邊加入二氧化鈦,分散均勻后過100目篩,后加入與實施例5相同的羥丙甲纖維素I(HPMC 60RT50)分散均勻,最后加入40.0g純化水攪拌均勻,備用。

2、包衣

采用與實施例1相同的包衣工藝,對1000片所得阿利沙坦酯片芯進行單層包衣,包衣增重為2-4%。

實施例7

穩定性考察

將實施例1-4,對比實施例1-2所得硫酸氫氯吡格雷片劑去除外包裝后置于高溫高濕條件下(RH75%,40℃),觀察其在極端儲存環境下的穩定性情況,結果如下:

*所述外觀為去除包衣層后測得

通過對以上檢測結果分析可知,高溫高濕條件對氯吡格雷包衣片劑的顏色影響較大,具體的,本發明所述包衣處方在實驗過程中保持顏色基本不變,可以實現在高溫高濕條件下的穩定儲存;

對比實施例1采用市售固定處方包衣,由于在高溫高濕條件下包衣膜破裂,導致產品在實驗過程中逐漸變黃,且片面出現斑點(實施例1與對比實施例1所得片劑在穩定性實驗進行7天后的外觀對比圖如圖1所示),另外雜質也明顯有所增長;

對比實施例2采用單一的羥丙甲纖維素包衣,其在高溫高濕條件下同樣出現包衣膜破裂,使得產品在實驗7天后片芯呈深黃色,且片面出現較多斑點,雜質含量也對應增長。

將實施例5-6,對比實施例3所得阿利沙坦酯片劑去除外包裝后置于高溫高濕條件下(RH75%,40℃),觀察其在極端儲存環境下的穩定性情況,結果如下:

*所述外觀為去除包衣層后測得

通過對以上檢測結果分析可知,高溫高濕條件對阿利沙坦酯包衣片劑的雜質情況影響較大,具體的,本發明所述包衣處方在實驗過程中保持總雜含量基本不變,可以實現在高溫高濕條件下的穩定儲存;

對比實施例3采用單一的羥丙甲纖維素包衣,其在高溫高濕條件下易發生包衣膜破裂,使得產品在實驗過程中總雜含量呈逐漸增多的趨勢,并隨著實驗時間的增長而加速增多。

溶出性能考察

采用《中國藥典》(2010版)附錄XC溶出度測定方法第二法漿法分別對實施例1-4和對比實施例1-2所得硫酸氫氯吡格雷片劑的溶出度進行檢測,所得結果如下:

項目 30min溶出度(%) 實施例1 97.6 實施例2 98.0 實施例3 97.4 實施例4 98.3 對比實施例1 97.5 對比實施例2 98.1

通過對以上檢測結果分析可知,包衣層對于硫酸氫氯吡格雷片劑的溶出性能影響較小,本發明所述包衣處方可以實現有效溶出。

采用《中國藥典》(2010版)附錄XC溶出度測定方法第二法漿法分別對實施例5-6和對比實施例3所得阿利沙坦酯片劑的溶出度進行檢測,所得結果如下:

項目 45min溶出度(%) 實施例5 87.6 實施例6 88.0 對比實施例3 87.5

通過對以上檢測結果分析可知,包衣層對于阿利沙坦酯片劑的溶出性能影響較小,本發明所述包衣處方可以實現有效溶出。

上述實施例為本發明較佳的實施方式,但本發明的實施方式并不受上述實施例的限制,其他的任何未背離本發明的精神實質與原理下所作的改變、修飾、替代、組合、簡化,均應為等效的置換方式,都包含在本發明的保護范圍之內。

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